多发性骨髓瘤周围神经病变的新型血清标志物及经方干预该病的可能机制探讨

1 多发性骨髓瘤周围神经病变简介

多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma, MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中异常浆细胞的克隆性扩增。浆细胞恶性增殖的同时分泌产生大量的免疫球蛋白或M蛋白片段，可导致骨破坏、肾功能障碍等多器官和组织的损伤。周围神经病变（Peripheralneuropathy，PN）是MM最常见的并发症之一，主要由M蛋白浸润、肿瘤直接压迫或化疗引起的神经毒性所致。临床研究表明，近20%的MM患者在诊断原发病时即出现PN，约75%的患者治疗期间因化疗诱导产生PN（Chemotherapy-inducedperipheral neuropathy，CIPN）。尽管近年来MM在治疗策略上取得了重大进展，但由于其治疗完全缓解率低，常伴高复发率和难治性并发症，临床上仍然无法治愈。此外，MM的新型治疗药物，沙利度胺、来那度胺等免疫调节剂及硼替佐米等蛋白酶体抑制剂可对神经纤维产生多方面的破坏作用，其神经毒性限制了临床的用药剂量，影响治疗的连续性，从而不利于患者生活质量的提高和原发病的控制。因此，寻找MM相关PN（MM-relatedPN，MM-PN）的新型潜在治疗靶点对于制定更优化的治疗方案、改善MM患者的预后和生活质量十分关键。

2 多发性骨髓瘤周围神经病变的新型血清标志物

既往研究已经证实了circRNA是MM诊断和预后的潜在生物标志物，并且一些circRNA通过竞争性内源性RNA（Competitiveendogenous RNA，ceRNA）机制干预MM的进展，表明circRNA是MM疾病进展过程中重要的调节因子。此外，血清外泌体是MM诊断和预后的新型生物标志物。大量研究表明通过外泌体传递的长链非编码RNA（lncRNA）和miRNA在MM中发挥重要作用。通过挖掘MM患者血清中的外泌体circRNA（exosomalcircRNA, exo-circRNA）谱，我们发现一些特异性表达的exo-circRNA与MM-PN发病机制及临床症状亦具有较强相关性，其中外泌体来源的circRNAGRIN2B作为MM-PN预后指标具有特异性和敏感性，与MM-PN临床特征密切相关，可作为MM-PN在诊断、治疗与预后方面新型有效的生物标志物，为临床治疗提供新的靶点。

3 经方干预多发性骨髓瘤周围神经病变的可能机制探讨

MM-PN尚无有效方法防治, 临床上常使用营养神经药物、止痛药等对症治疗,疗效欠佳。中医方法标本兼治、毒副作用小，为临床MM-PN提供了治疗新视角。根据临床表现，MM-PN应归属于中医“痿证”“血痹”“不仁”“麻木”等范畴，古代医家多认为该病源于本虚血瘀，《素问·痹论》有云:“其不痛不仁者,病久入深,荣卫之行涩,经络时疏,故不通。皮肤不营,故为不仁”。汪机《医学原理》曰：“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经隧涩而作麻木者”。沈金鳌《杂病源流犀烛》:“麻, 气虚是本, 风痰是标;木, 死血凝滞于内, 而外挟风寒, 阳气虚败, 不能运动”。且现代临床研究亦发现MM-PN发病多虚实夹杂，与气虚、血虚、阳虚、血瘀等因素有关。一方面，骨髓瘤本病为恶性疾病，久病入络，伤及人体阴阳气血，加之化疗药物攻伐正气，使人体愈虚，肢体失于气血荣养，而作麻木。另一方面，正虚瘀血阻滞，络脉不通，从而导致肢体不仁。血瘀证的病理基础之一在于血液流变学向高黏、浓、稠状态的转变，多发性骨髓瘤患者血液M蛋白增多，常伴有高粘滞血症。而活血化瘀中药可以改善血液流变和微循环,使组织器官血流量增加, 提高神经传导速度。临床研究发现，基于补气养血、活血化瘀、温经通络等治法，桂枝茯苓汤、黄芪桂枝五物汤等经方可有效预防及缓解MM-PN。

对于瘀血、癥结症状明显的MM-PN患者，肢体刺痛拒按，舌质紫暗或有瘀斑，脉细涩者，可采用桂枝茯苓汤方治疗，桂枝茯苓汤方出自《金匮要略》，具有活血通络、化瘀散结的功效，该方配伍桂枝，在活血化瘀的同时，能温经通脉，使凝寒瘀血得温而散。临床证实桂枝茯苓汤在多种疾病引起的神经病变的治疗中都取得了良好的疗效，药理学研究提示桂枝茯苓方可能通过神经活性配体受体相互作用通路起到镇痛的作用。黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》，具有益气温经、和血通痹的功效,主治血痹,肌肤麻木不仁，黄芪桂枝五物汤对于气虚血瘀型MM-PN及临床其他周围神经病变疗效显著，可缓解患者刺痛、气短懒言、神疲乏力、自汗盗汗、肌肤甲错等症候。药理研究发现该方可改善微循环、清除自由基、保护神经元、调控神经相关因子从而促进神经的修复和再生。当归四逆汤出自《伤寒论》，具有补血散寒、养血通脉功效，擅长治疗血虚寒凝型周围神经病变，可以减轻周围神经病变患者肢体冷痛、麻木，脉沉细等临床症状。

桂枝茯苓汤、黄芪桂枝五物汤及当归四逆汤等临床效方配伍均具有温阳化瘀的作用，兼补气养血活血等功效，提示温阳化瘀法在MM-PN治疗中的关键作用。前期发现骨髓瘤细胞分泌的异常外泌体中具有致病作用的circRNA可视为内伤之寒凝血瘀的微观体现，大量有害circRNA阻滞血脉，积于络脉，导致络脉不通、失于荣养，临床上则表现为周围神经受损。研究发现桂枝茯苓汤、黄芪桂枝五物汤等经方可通过调控非编码RNA干预周围神经病变，提示这些温阳化瘀方药有可能通过微观调控外泌体circRNA在基因水平干预MM-PN，其具体机制尚未阐明，有待进一步研究，为中药治疗MM-PN进一步提供科学依据。

肿瘤中心 崔兴

2022年4月8日