多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以骨髓中浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，其病理特征包括单克隆免疫球蛋白异常分泌、溶骨性骨病及多器官功能障碍。我科从中医药的角度，探索多发性骨髓瘤的发病机制与治疗方法

一、多发性骨髓瘤中、西医发病机制

（一）骨痹—寒邪是“罪魁祸首”

从中医理论体系深入剖析，多发性骨髓瘤归属“骨蚀”、“骨痹”范畴，其发病机制复杂且具有整体性特征。寒凝瘀血内阻作为肿瘤发生发展的核心病因病机，在疾病演变过程中发挥关键作用。寒邪具有收引、凝滞之特性，侵袭人体后易致气血运行受阻，阳气失于温煦，血液因寒而凝结成瘀；瘀血一旦形成，又可进一步阻碍气机运行，致使脉络痹阻不通，形成恶性循环。

​（二）多发性骨髓瘤—外泌体“推动”病情进展

现代医学研究表明，多发性骨髓瘤是一种源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤。该病以浆细胞恶性增殖、单克隆免疫球蛋白累积为主要特征，并伴随骨髓抑制、溶骨性骨病、免疫功能低下和肾功能损伤等多系统病变。寒凝血瘀证与肿瘤组织所处的缺血缺氧微环境存在密切关联。在组织学层面表现为肿瘤局部血流灌注不足、氧分压降低，从而形成缺血缺氧微环境，这种特殊的微环境构成肿瘤细胞生存、增殖和转移的重要基础。在缺血缺氧条件下，肿瘤细胞为适应恶劣环境，会分泌携带有血管生成因子（如血管内皮生长因子VEGF、碱性成纤维细胞生长因子bFGF等）的外泌体。这些外泌体能够作为细胞间通讯的重要介质，作为纳米级细胞外囊泡，包裹着血管生成因子、微小核糖核酸（miRNA）等生物活性物质，能够穿透细胞外基质，靶向作用于血管内皮细胞，激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等关键信号通路，诱导内皮细胞增殖、迁移和分化，进而促使肿瘤血管新生，为肿瘤的持续生长、浸润和远处转移提供必要的营养支持和转移途径。同时，新生的肿瘤血管结构和功能异常，进一步加剧了肿瘤组织的缺氧状态，形成“缺氧-血管生成-更严重缺氧”的不良循环，推动多发性骨髓瘤病情的进展与恶化。

二、治疗方法

基于《素问・调经论》“血气者，喜温而恶寒，寒则泣不能流，温则消而去之”的治则，温阳化瘀中药在多发性骨髓瘤治疗中展现出独特优势。现代药理研究表明，温阳化瘀中药复方及单味药有效成分具有多维度调控作用，可通过多途径、多靶点作用改善机体高凝状态，其机制可调节凝血因子活性、抑制血小板聚集，从而纠正血液流变学异常。同时，温阳化瘀中药能够扩张肿瘤组织周围微血管，增加局部血流量，改善微循环灌注，减少组织缺血缺氧程度，从根源上破坏肿瘤血管新生的微环境基础。​

当归四逆汤作为温阳活血通脉的经典方剂，方中桂枝、细辛辛温通阳，温经散寒以祛寒凝；当归、芍药养血和营，活血通络以化瘀血；通草通利经脉，调和气血运行；大枣、甘草益气健脾，助阳化气，诸药合用，共奏温阳散寒、养血通脉之效。

当归四逆汤关键成分基本信息

当归四逆汤主要成分

我们经过研究发现，当归四逆汤主要通过以下机制干预外泌体抑制骨髓瘤血管新生：

（1）部分药物成分能够竞争性结合血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGF是当下临床发现的特异性最高、作用最强的促血管生长因子，为同源二聚体糖蛋白，与VEGF受体Ⅱ、人络氨酸激酶受体-1特异性结合可刺激MM细胞有丝分裂原）促使其增殖阻断VEGF与其受体的结合，抑制下游信号通路激活，进而阻碍内皮细胞的增殖与迁移。

（2）HIF-1α是一种在肿瘤细胞适应缺氧、能量代谢、血管生成、侵袭及转移过程中发挥重要作用的转录因子，在多发性骨髓瘤中高表达。调节肿瘤细胞的生物学行为，通过下调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达，减少肿瘤细胞因缺氧刺激产生的外泌体数量，或改变外泌体中血管生成相关因子的装载比例，间接抑制外泌体介导的肿瘤血管新生过程。

（3）AKT是PI3K的下游信号分子，能够与PIP3相结合，从而激活Ser473位点，进而调控肿瘤细胞的凋亡。VEGF启动子包含多种转录调节因子，如SP1/SP3的结合位点，在受到刺激时，PI3K的调节亚基会磷酸化，AKT上Ser473也磷酸化，从而使P3K/AKT激活，SP1上的Thr453与Thr739被磷酸化，启动VEGF的转录。AKT活化可启动下游信号分子mTOR,mTOR能够促进VEGF的上调，促进血管新生。抑制AKT的表达，可以抑制下游信号通路激活，从而抑制骨髓瘤血管新生。

三、结语

因此，肿瘤寒凝血瘀的微观表现与血管新生密切相关，处于缺血缺氧微环境的肿瘤组织，分泌外泌体介导血管的新生促进了肿瘤的发生发展，而温阳化瘀的中药可以通过干预该机制起到抑制肿瘤，甚至骨髓瘤髓外病变的作用。研究结果表明当归四逆汤抑制多发性骨髓瘤血管新生具有多靶点、多通路的特点，为当归四逆汤的临床应用指明了新方向。

前期成果：

[1] 付佳琪,蔡治国,于漫亚,等.基于网络药理学及全转录组测序对当归四逆汤干预外泌体抑制多发性骨髓瘤血管新生的机制研究[J].湖南中医药大学学报,2022,42(01):120-128.

[2] 付佳琪,陈修保,崔兴,等.当归多糖调节骨髓造血微环境治疗再生障碍性贫血的机制[J].中国组织工程研究,2025,29(01):44-51.

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参考文献：

[1]付佳琪,蔡治国,于漫亚,等.基于网络药理学及全转录组测序对当归四逆汤干预外泌体抑制多发性骨髓瘤血管新生的机制研究[J].湖南中医药大学学报,2022,42(01):120-128.

[2]程皓,刘志强.多发性骨髓瘤骨髓微环境及其靶向治疗策略[J/OL].中国生物化学与分子生物学报,1-17[2025-06-08].

[3]王辰辰,张倩倩,李静,等.化痰活血方治疗痰瘀痹阻型多发性骨髓瘤疗效及对患者血管内皮生长因子的影响[J].陕西中医,2022,43(05):588-591.

[4]杨晓煜,朱登勤,庞素蕾,等.miRNA-21、白细胞介素-17、缺氧诱导因子-1α在多发性骨髓瘤患者中的表达水平及临床意义[J].癌症进展,2024,22(02):214-218.

[5]程皓,刘志强.多发性骨髓瘤骨髓微环境及其靶向治疗策略[J/OL].中国生物化学与分子生物学报,1-17[2025-06-08].