一、认识多发性骨髓瘤髓外病变（Extramedullary disease，EMD）：

多发性骨髓瘤髓外病变（EMD）的定义为浆细胞肿瘤浸润至骨骼以外的组织（如淋巴结、肝脏、脾脏、软组织等），部分研究也将骨旁浆细胞瘤也纳入 EMD 范畴。临床数据显示，EMD 在初诊 MM 患者中发生率约为5%-10%，但在复发 / 难治性 MM（RRMM）患者中可高达20%-30%[1]，是疾病进展、治疗耐药及预后不良的重要标志。

二、髓外病变与临床结局：

麻省总医院癌症中心发表于《Blood Cancer Journal》的一项回顾性研究（纳入 528 例 MM 患者）揭示了 EMD 与临床结局的紧密关联：

1.治疗响应差与生存期缩短：

EMD 患者对传统化疗、蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）及免疫调节剂（如来那度胺）的响应率显著低于无 EMD 患者，中位无进展生存期（PFS）缩短约30%-50%。而复发时伴 EMD 的患者中位总生存期（OS）仅为12-18 个月，显著低于无 EMD 的复发患者（24-36 个月）[2]。

2.疾病进展与耐药：

EMD 的存在常提示肿瘤细胞已突破骨髓微环境的限制，获得更强的迁移和侵袭能力，更容易发展为 RRMM，且可能伴随多药耐药表型。

三、髓外病变的分子学特征：

该研究进一步揭示了 EMD 患者独特的分子学特征，为解析其生物学机制提供了关键线索：

1. RAS/BRAF 突变：在 EMD 患者中，RAS（NRAS/KRAS）或 BRAF 突变率高达35%-40%，显著高于无 EMD 患者（15%-20%）。这类突变是通过激活 MAPK 信号通路，促进浆细胞的增殖、存活及上皮 - 间质转化（EMT），从而增强肿瘤细胞的迁移能力，促使其向髓外组织扩散。因此，携带 RAS/BRAF 突变的 RRMM 患者更易出现 EMD[3]，且对 MEK 抑制剂（如司美替尼）可能更敏感，这也为靶向治疗提供了方向。

2. TP53 突变与 17p 缺失（del (17p)）：在 EMD 患者中发生率约25%-30%（普通 MM 患者约 10%-15%）[4]，与细胞周期调控异常、DNA 损伤修复缺陷及化疗耐药密切相关。在临床上，合并 TP53 异常的 EMD 患者预后更差，需优先考虑造血干细胞移植或新型疗法（如 BCMA 靶向 CAR-T 细胞治疗）。

3. 1q 重复（dup (1q)）：EMD 患者中 dup (1q) 发生率约40%-50%（普通 MM 患者约 20%-30%），其携带的 CCND1、MCL1 等基因过表达可促进浆细胞增殖，并抑制凋亡。

协同作用：与 RAS 突变或 TP53 异常共存时，dup (1q) 可进一步加剧肿瘤恶性程度，形成 “促 EMD 发生的分子网络”。

四、临床启示：

1.早期识别与精准分层：对于初诊 MM 患者，建议常规进行全身 PET-CT 或 MRI 检查，以筛查隐匿性 EMD（尤其是髓外微小病灶）[4]。另外，结合荧光原位杂交（FISH）检测 RAS/BRAF 突变、TP53/del (17p) 及 dup (1q) 等分子异常，实现高危 EMD 患者的早期分层。

2.个体化治疗策略：针对初治 EMD 患者，优先选择含新型药物（如 CAR-T 细胞疗法、靶向 BCMA 的抗体 - 药物偶联物）的联合方案[5]，争取深度缓解后行自体干细胞移植。而对于RRMM 伴 EMD 患者，可基于分子特征选择靶向治疗（如 MEK 抑制剂用于 RAS/BRAF 突变患者，BCL-2 抑制剂用于 TP53 异常患者），或参加新型药物临床试验。

参考文献：

[1] 杜建华,庄俊玲.髓外病变——多发性骨髓瘤的另一面[J].临床内科杂志,2021,38(12):797-800.

[2] 吴珮琳,王玮,陈丽红,等.多发性骨髓瘤继发髓外病变影响因素及对预后的影响分析[J].临床血液学杂志,2024,37(11):790-793+798.

[3] Smith et al., Blood Cancer Journal, 2024.

[4] 童来根,章双凤,周志刚,等.初诊伴髓外病变的多发性骨髓瘤患者的临床病理特征及生存分析[J].现代医学与健康研究电子杂志,2023,7(20):139-141.

[5] Ji J, Guo R, Ma J, Cui Y, Li Y, Sun Z, Li J, Fan L, Qu X. Liquid extramedullary disease in multiple myeloma strongly predicts a poor prognosis and is associated with bortezomib resistance gene upregulation. Clin Chim Acta. 2023 Aug 1;548:117497.